帕金森氏病(巴金森氏)病药物治疗新发展

文章来源: 作者:TOM 发布时间:2017年02月06日 点击数:994 字号:
帕金森氏病是仅次于阿兹海默症,为盛行率第2名的神经退化疾病。此病乃由于脑部黑质(Substantia nigra)多巴胺的神经细胞退化,因而减少分泌多巴胺至基底核。基底核与脑部的大脑皮质、丘脑及脑干紧密联系,负责动作的调节,当多巴胺神经细胞分泌多巴胺的浓度低于正常人的80%,就会出现巴金森氏病的症状。

典型的巴金森氏病发病年龄约在41岁以后,约占所有病人的80%。其症状包括手部震颤、肢体僵硬及动作迟缓等运动障碍,但忧郁、难入眠、便秘、嗅觉丧失等非运动障碍的症状,也可能见于发病早期。

巴金森氏病人承受着明显的药丸负担

目前巴金森氏病的治疗主要为药物治疗,治疗药物依其作用机转可大致分为以下几类:1.左多巴(Levodopa)、2.多巴胺接受体促效剂(Dopamine Receptor Agonists)、 3.COMT抑制剂(COMT inhibitors)、3.MAO-B抑制剂(MAO-Binhibitor)、4.抗胆激素(Anticholinergics)、5.金刚胺(Amantadine)等。

然而,巴金森氏病的药物治疗有明显的药丸负担(pill burden),药丸负担或称作多重药物(polypharmacy),意即常规性治疗的药丸数量太多,造成病人负担,并可能衍生副作用,包括药物交互作用、药物过敏、对药物赋形剂无法耐受、吃错药或吃错剂量等。

巴金森氏病会随着时间逐渐恶化,疾病进程多按「Hoehn&Yahr stage」的第1-5期来表示。第1期:症状仅发生在单侧;第2期:症状发生在双侧,但未影响姿势平稳;第3期:影响行走平衡,可能发生跌倒;第4期:自行行走有困难,生活需他人照护;第5期:终日卧床无法起身。一般从发病到演进为第5期,约为14年左右。巴金森氏病的药物治疗即使在早期,每天仍需3-4次使用左多巴或多巴胺接受体促效剂来治疗,疾病进展约5-6年后,每天可能需要吃十几颗治疗巴金森氏病的药物。

 

各种治疗药物的功效及可能的副作用

左多巴胺(Levodopa)是巴金氏病的主要治疗药物,已被开发且广泛使用超过30年。左多巴胺会由体内的多巴胺脱羧酶(dopa decarboxylase)代谢为多巴胺(dopamine),在肠胃道会产生恶心、呕吐等副作用,在关节组织会产生僵硬等副作用,最后只有不到10%的左多巴胺能到达脑部发挥疗效。当年为了提高左多巴胺到达脑部的浓度,罗氏药厂取得benserazide的专利,默克药厂取得carbidopa的专利,皆为抑制周边组织中多巴胺脱羧酶的活性,并与左多巴胺混制成口服剂型(商品名分别为madopar及sinemet),借以提高脑部左多巴胺的浓度并同时减少巴金森氏病的药丸负担。

 

Entacapone为一种COMT抑制剂,主要作用是抑制儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyl transferase),也是在体内代谢左多巴胺而导致左多巴胺无法到达脑部的另一种酵素。2003年美国上市的stavelo,进一步将entacapone与左多巴胺及carbidopa混制成口服剂型,以进一步减少巴金森氏病的药丸负担。其主要临床试验First-Step(2005-2007)为多国多中心(包含欧盟及美国)的双盲随机临床试验,已显示对症状的改善优于左多巴胺及carbidopa混制口服剂型。

 

虽然长期抑制多巴胺脱羧酶并未发现严重的不良反应,目前仍是主要的治疗药物,但抑制儿茶酚-O-甲基转移酶的药物就没有那么幸运了。一种抑制儿茶酚-O-甲基转移酶的药物Tolcapone,已因肝毒性而下市,而Entacapone也可能会提高肝功能不良或者酗酒病人的肝指数达两倍以上。

 

抑制全身的某种酵素来达成特定药物到特定目标器官的药剂设计,容易衍生不必要的全身性副作用,就好像从家里到某目的地,因为怕在街上被狗咬,不考虑坐车前往,却将街上所有流浪狗都捉了关起来,但如果刚好流浪狗可以赶小偷,那么流浪狗都关起来,小偷可就变多了。因此最近药物开发已朝向药物载体的概念开发,将治疗药物载入特定载体就像是坐车到目的地一样,并且为了避免被流浪狗攻击,还可加装隐形或防弹等系统。

 

以药物载体将药物送到特定目标器官 ( 中国医药大学研究团队的最新进展)

特定目标器官(target delivery)的药物输送在近年来越来越受重视,主要是随着人类基因解码及细胞生物学的突破,影响特定细胞内讯息传递相关的药物陆续被开发,这些药物在特定器官可能是有效的治疗药物,但在其他器官却可能是有毒的物质。举例来说,目前各种新开发的化疗药物(包括俗称标靶治疗的药物)多对其他器官有严重毒性的副作用。除此之外,近10年来有多个新开发的热门药物(如:thiazolidinedione类药物、COX-2 inhibitor类药物等),上市后数年内即因对心脏有毒性而纷纷下市。

特定目标器官的药物输送所指的是,药物经由修饰、微胞(micelle)、奈米化、植入特定抗体等方式制造药物载体,可加强穿透体内特定障壁(如:血脑障壁、胃壁),降低网状内皮系统(RES)的辨认及吞噬,提高药物经胞噬作用(cytosis)送入目标治疗细胞,以达成提高目标器官药物浓度,减少使用药物的剂量及颗数,以及降低全身性副作用的目标。

阿扑吗啡(Apomorphine)经卫生署核准用于巴金森氏病的波动症候群,但因口服吸收效果非常不好,只能做皮下注射,程序较为麻烦且容易出现呕吐症状,所以临床医师较少使用。笔者现为中国医药大学神经科助理教授,与研究团队投入阿扑吗啡口服新剂型的开发,将阿扑吗啡包埋于新颖的奈米固态微酯粒中,运用药物载体的概念,促使药物穿过肠壁及血脑障壁并躲过吞噬系统,可大大增加口服吸收效果。相关研究结果已发表于奈米医药的相关国际期刊,未来将进一步朝新药开发,以降低巴金森病末期患者的药丸负担。

 

经皮吸收的巴金森氏病药物陆续开发

为了减少巴金森氏病的药丸负担,经皮肤吸收的药物也陆续被开发。透过皮肤将药物送入体内,角质层是最大的障碍,传统方式是破坏或软化角质层,如辣椒膏即是由破坏角质层来提高药物输送。近来药物载体的概念逐渐被导入,奈米化载体可使特定药物停留在特定皮层中持续缓慢输出甚至达数十天。

目前已上市的经皮吸收多巴胺致效剂贴片(Transdermal dopaminergic patches),包括在美国上市的transdermal patch Neupro®及在欧盟上市的Duodopa等,临床试验显示Duodopa由皮肤缓慢输出可有效降低运动不能( dyskinesia)或突然断电(off phenomenon)所导致的身体僵直,并可改善续电时间(on phenomenon)及降低波动现象(on-off fluctuation)。

期待更多慢性病患未来不必当药罐子!

药丸负担不只是巴金森氏病的病人才有,许多慢性病用药都有这个问题。透过药物输送系统的研究开发,持续减少药丸颗数及降低全身性副作用,将不是梦想。相信不久的将来,全面个人化药物治疗的新时代来临,任何慢性病只要戴一只手表,插入个人疾病卡就可得到持续的药物输送治疗,而不必再承担药丸太多所造成的副作用。

 

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